（2009年8月28「Chemistry & Biology」で発表）

「物質ー細胞統合システム拠点」化研・選出主任研究者である上杉志成教授、米ベイラー医科大学サリ・ワキル教授、東京大学酒井寿郎教授らの研究グループは、体内で脂肪の合成を妨げる化合物を発見しました。これは上杉教授が収集した３万種類の化合物の中の１つで、メタボリック症候群の治療薬開発の足がかりになる成果であると各誌面にとりあげられ、大きな反響をよんでいます。

　 体内で炭水化物から脂肪が作られる時には、数多くの酵素が関与しています。これらの酵素の発現を制御しているのが、SREBP（sterol regulatory element-binding protein）というタンパク質です。いわば、SREBPは脂肪合成を指令するタンパク質。今回の研究では、この司令塔の働きを抑えて脂肪合成を根元から阻害する化合物を見つけ、ファトスタチンと名づけました。ファトスタチンとその誘導体は、研究試薬として、また脂肪関連疾患の治療薬として期待されます。

　この分子はどのようにして脂肪合成の司令塔SREBPの活性化を抑制するのでしょうか。細胞が脂肪を作らないとき、SREBPは細胞内の小胞体にあります。脂肪の合成が必要になると、SCAP（SREBP cleavage-activating protein）というタンパク質によってゴルジ体の膜上に運ばれ、そこでプロテアーゼによって切り離されて核内に移行します。核内に移行すると、脂肪合成に必要な遺伝子に結合して、転写を活性化するのです。私たちの研究によると、ファトスタチンは小胞体に局在して、SCAPに結合することが示唆されました。SREBPの運び屋であるSCAPに結合することで、SREBPが小胞体から動けなくなり、ファトスタチンはSREBPの活性化プロセスを抑制することが分かってきました。これによって脂肪合成に必要な遺伝子が転写されず、新たな脂肪の合成が阻害されます。

　この化合物をマウスに投与すれば、マウスは脂肪を合成できなくなるはず。遺伝子操作により食欲調節機能を欠いたマウスに、約１ヶ月間過剰量の餌を与え、ファトスタチンの注射投与による効果を調べました。マウスの過食による体重増加は、ファトスタチン処理によって12％抑制され、高血糖や脂肪肝なども改善されました。マウスの肝臓を調べてみると、ファトスタチン処理によって脂肪合成に重要な酵素の発現量は減少していました。つまり、ファトスタチンは動物の肝臓中のSREBPの活性化を阻害し、脂肪合成を抑制していると考えられます。

　生理活性小分子はこれまで、生物の複雑な営みを解明する道具として利用されてきました。ファトスタチンはSREBPの活性化を阻害する初めての合成分子。ファトスタチンとその誘導体は、代謝疾患の理解や、代謝疾患に対する新しいメカニズムの治療薬の開発に役立つと期待されます。

・朝日新聞（8月28日朝刊１面）、読売新聞（8月28日朝刊37面）、日本経済新聞（8月28日42面）、The Japan Times（2009年8月29日２面）、京都新聞（8月28日朝刊30面）他に掲載されました。

●用語解説●

転写を活性化：あるタンパク質が必要になると、非常に長いDNA鎖の中から必要な部分（遺伝子）が読み取られ、RNAという別の核酸に写しとられます。この過程を転写、RNAの情報からタンパク質を作る過程を翻訳といい、タンパク質合成に必要な遺伝子を、RNAに転写できる状態にすることを転写の活性化といいます。

生理活性小分子：生物に対して活性を有する、すなわち生物に作用することで、その生理や行動に何らかの変化を引き起こし得る物質のことを指します。生理活性小分子は、体内で絶えず行われている、様々な生命活動の調節機構の研究に用いられています。